Tugeva ja hirmuäratava vaenlase alistamiseks vajate sama tugevat ja ohtlikku kangelast, kes suudab võita. Mängus Spiderman & Venom vabastatakse Spiderman Venomi vastu. Samal ajal ei jää Venom üksi, tema vennad on planeedi hõivamiseks juba saabunud ja maandunud. Kuigi neid võib veel ühe käe sõrmedel üles lugeda, on lootust hävitada ja heidutada ülejäänud maad külastamast. Kõik lootused on Spider-Manil ja sinul. Aitate kangelasel kõik mürgid üles leida ja seejärel ausa võitluse käigus need paljaste kätega hävitada. Kasutage otsimiseks paremas ülanurgas olevat navigaatorit, vaenlased on Spiderman & Venomis märgitud punaste täppidega.